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Opdivo药单挑肝癌一线

来源: | 2019-11-19 17:42:40 | 人气:

导读:对于不适于手术切除或局部治疗的晚期肝细胞肝癌(HCC),几乎没有有效的治疗方案。近十年来,索拉非尼一直被认为是晚期肝癌患者的一线治疗标准方案,但是延长生存期和提高耐受性的需

对于不适于手术切除或局部治疗的晚期肝细胞肝癌(HCC),几乎没有有效的治疗方案。近十年来,索拉非尼一直被认为是晚期肝癌患者的一线治疗标准方案,但是延长生存期和提高耐受性的需求仍未得到满足。 



近期一项名为CheckMate 459的研究结果公布,虽然得到阴性结果,但是数据显示与索拉非尼相比,一线纳武利尤单抗(简称O药)治疗的晚期肝癌患者的总体生存率和反应率有所改善,安全性良好,且亚裔和病毒感染患者受益更多。 


CheckMate-459是一项III期随机,多中心研究,评估Opdivo与索拉非尼作为无法切除的肝细胞癌患者的一线治疗方案,研究直至疾病进展或毒性无法接受。该试验的主要终点是总生存率,次要终点包括总体反应率,无进展存活率和肿瘤PD-L1表达与功效之间的关系。 


实验设计:年龄≥18岁、组织学


实验设计:年龄≥18岁、组织学证实的晚期HCC≥1个可测量的未治疗病灶、ECOG表现状态为0或1、之前没有接受全身治疗。726例患者(其中亚洲患者占了40%)以1:1的比例随机分配接受Opdivo或索拉非尼,371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗,372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。 


结果显示:相比于索拉非尼,纳武利尤单抗治疗延长了总生存期(OS),尽管无统计学意义(P=0.0419):纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月,索拉非尼组为14.7个月(P=0.0752);纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%(95%CI:54.4%~64.6%),索拉非尼组为55.1%(95%CI:49.8%~60.1%);24个月的OS发生率分别为36.8%(95%CI:31.8%~41.8%)和33.1%(95%CI:28.3%~38.0%)。 


 


纳武利尤单抗和索拉非尼组OS变化趋势 


该研究的主要研究终点OS显示,O药比索拉非尼组的中位OS延长了1.7个月(16.4个月 vs 14.7个月,P=0.0752),大约在8个月时两条曲线逐渐分开,24个月之后,分开的趋势更加明显。证明O药具有潜在的OS优势。试验虽未达到预设的P值,但这也是历史上首个PD1单药在肝癌一线治疗能展现出比索拉非尼更长的生存时间获益,意义非凡。 


亚组分析显示,对于亚裔患者,O药的OS获益明显优于索拉非尼(HR=0.74,95%CI=0.56-0.98),另外病毒感染(乙肝、丙肝)的患者也可以从O药得到生存获益(HR=0.71,0.77)。这意味着,对于乙肝高发的中国患者,一线用O药治疗的生存获益可能是明显优于索拉非尼,O药或能成为中国肝癌一线"特效药"。 


相比于索拉非尼,纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高。纳武利尤单抗组中,57例患者(15%)出现客观缓解,其中14例患者(4%)完全缓解,43例患者(12%)部分缓解。索拉非尼组中,26例患者(7%)出现客观缓解,其中5例患者(1%)完全缓解和21例患者(6%)部分缓解。 


PD-L1肿瘤表达水平可预测治疗应答率,PD-L1肿瘤表达水平越高,治疗客观缓解的发生风险越低。但是无论PDL1表达如何,O药都能延长中位OS,PDL1阴性(<1%)的OS对比为16.7 vs 15.2个月,PDL1阳性(≥1%)为16.1 vs 8.6个月。此外,在不同肝炎感染状态、不同血管侵犯和/或肝外扩散以及亚洲与非亚洲区域的亚组中,纳武利尤单抗治疗均有临床获益。 


 


纳武利尤单抗和索拉非尼组治疗中不同PD-L1表达人群中OS变化 


安全性方面,O药组的不良反应(AE)比索拉更少。两组3-4级AE发生率分别为22%(O药) vs 49%(索拉),PD1治疗将严重副反应的发生降低了一倍。 


HCC的病因和发病机制复杂,迄今尚未找到明确的驱动基因和具有公认的分子分型,没有可靠的生物标志物去筛选可能获益的患者。综上,在一线治疗肝癌的头对头PK中,相比索拉非尼,O药在OS,ORR及CR率都观察到有临床意义的改善,并且亚裔和病毒感染患者受益更加明显。另外,O药还具备安全性更佳,生活质量改善及治疗负担的减轻。O药不失为肝癌一线的免疫治疗开拓先锋。 


参考来源:Yau T, Park JW, Finn RS, et al. CheckMate 459: A Randomized, Multi-Center Phase 3 Study of Nivolumab (NIVO) vs Sorafenib (SOR) as First-Line (1L) Treatment in Patients (pts) With Advanced Hepatocellular Carcinoma. 


 



实验设计:年龄≥18岁、组织学证实的晚期HCC≥1个可测量的未治疗病灶、ECOG表现状态为0或1、之前没有接受全身治疗。726例患者(其中亚洲患者占了40%)以1:1的比例随机分配接受Opdivo或索拉非尼,371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗,372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。 


结果显示:相比于索拉非尼,纳武利尤单抗治疗延长了总生存期(OS),尽管无统计学意义(P=0.0419):纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月,索拉非尼组为14.7个月(P=0.0752);纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%(95%CI:54.4%~64.6%),索拉非尼组为55.1%(95%CI:49.8%~60.1%);24个月的OS发生率分别为36.8%(95%CI:31.8%~41.8%)和33.1%(95%CI:28.3%~38.0%)。 


 


纳武利尤单抗和索拉非尼组OS变化趋势 


该研究的主要研究终点OS显示,O药比索拉非尼组的中位OS延长了1.7个月(16.4个月 vs 14.7个月,P=0.0752),大约在8个月时两条曲线逐渐分开,24个月之后,分开的趋势更加明显。证明O药具有潜在的OS优势。试验虽未达到预设的P值,但这也是历史上首个PD1单药在肝癌一线治疗能展现出比索拉非尼更长的生存时间获益,意义非凡。 


亚组分析显示,对于亚裔患者,O药的OS获益明显优于索拉非尼(HR=0.74,95%CI=0.56-0.98),另外病毒感染(乙肝、丙肝)的患者也可以从O药得到生存获益(HR=0.71,0.77)。这意味着,对于乙肝高发的中国患者,一线用O药治疗的生存获益可能是明显优于索拉非尼,O药或能成为中国肝癌一线"特效药"。 


相比于索拉非尼,纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高。纳武利尤单抗组中,57例患者(15%)出现客观缓解,其中14例患者(4%)完全缓解,43例患者(12%)部分缓解。索拉非尼组中,26例患者(7%)出现客观缓解,其中5例患者(1%)完全缓解和21例患者(6%)部分缓解。 


PD-L1肿瘤表达水平可预测治疗应答率,PD-L1肿瘤表达水平越高,治疗客观缓解的发生风险越低。但是无论PDL1表达如何,O药都能延长中位OS,PDL1阴性(<1%)的OS对比为16.7 vs 15.2个月,PDL1阳性(≥1%)为16.1 vs 8.6个月。此外,在不同肝炎感染状态、不同血管侵犯和/或肝外扩散以及亚洲与非亚洲区域的亚组中,纳武利尤单抗治疗均有临床获益。 


 


纳武利尤单抗和索拉非尼组治疗中不同PD-L1表达人群中OS变化 


安全性方面,O药组的不良反应(AE)比索拉更少。两组3-4级AE发生率分别为22%(O药) vs 49%(索拉),PD1治疗将严重副反应的发生降低了一倍。 


HCC的病因和发病机制复杂,迄今尚未找到明确的驱动基因和具有公认的分子分型,没有可靠的生物标志物去筛选可能获益的患者。综上,在一线治疗肝癌的头对头PK中,相比索拉非尼,O药在OS,ORR及CR率都观察到有临床意义的改善,并且亚裔和病毒感染患者受益更加明显。另外,O药还具备安全性更佳,生活质量改善及治疗负担的减轻。O药不失为肝癌一线的免疫治疗开拓先锋。 


参考来源:Yau T, Park JW, Finn RS, et al. CheckMate 459: A Randomized, Multi-Center Phase 3 Study of Nivolumab (NIVO) vs Sorafenib (SOR) as First-Line (1L) Treatment in Patients (pts) With Advanced Hepatocellular Carcinoma. 


 


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